ZS-05（反復(fù)發(fā)作性尿路感染適應(yīng)癥）

      尿路感染（Urinary Tract Infection，UTI）又稱泌尿系統(tǒng)感染，是致病菌侵入尿路，在尿液中生長(zhǎng)繁殖，并侵染尿路黏膜或組織而引起的炎癥。尿路感染的一大特點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高，反復(fù)發(fā)作容易導(dǎo)致慢性腎炎、慢性腎功能衰竭。反復(fù)發(fā)作性尿路感染（Recurrent Urinary Tract Infections，RUTI）是指6個(gè)月內(nèi)發(fā)作≥2次，或1年內(nèi)發(fā)作≥3次的尿路感染。

      尿路感染是僅次于呼吸道和消化道的常見感染性疾病，多發(fā)生于女性群體，高達(dá)40-50%的女性一生中曾罹患尿路感染，成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。尿路感染極易復(fù)發(fā)，發(fā)生初次尿路感染后，30%～40% 的女性患者會(huì)出現(xiàn)RUTI。

      ZS-05是一種用于預(yù)防和治療反復(fù)發(fā)作性尿路感染的小分子在研新藥，是一種類固醇衍生物（維生素D3）。基于近年來(lái)維生素D3在固有免疫中發(fā)揮重要作用的新研究、新發(fā)現(xiàn)，公司將這一化學(xué)分子應(yīng)用于反復(fù)發(fā)作性尿路感染這一臨床常見頑疾的新藥研發(fā)。臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明，ZS-05可以刺激膀胱上皮細(xì)胞分泌LL37抗菌肽，達(dá)到抗菌的效果，降低尿路感染復(fù)發(fā)率。

      研究證實(shí)，足量的維生素D3是活化抗菌肽表達(dá)、增強(qiáng)天然免疫的必要條件。其作用機(jī)理主要通過誘導(dǎo)抗菌肽的分泌、修復(fù)粘膜局部免疫功能、增強(qiáng)粘膜屏障對(duì)細(xì)菌的防御作用；抗菌肽可以：1）破壞尿路致病性大腸桿菌黏附于導(dǎo)尿管表面或泌尿道上皮細(xì)胞形成的細(xì)菌生物膜結(jié)構(gòu)，恢復(fù)人體尿路感染病菌對(duì)抗生素的敏感性；2）通過電荷吸引，結(jié)合到細(xì)菌細(xì)胞膜表面，增加膜的通透性，從而造成細(xì)菌對(duì)藥物的主動(dòng)外排系統(tǒng)破壞，增強(qiáng)抗生素的作用，使菌體快速死亡；3）其抑制病原微生物的作用具有劑量依賴、廣譜的特點(diǎn)。因而ZS-05擁有開發(fā)為預(yù)防及治療反復(fù)發(fā)作性尿路感染藥物的潛力。

      公司臨床前細(xì)胞水平及動(dòng)物水平的研究表明，ZS-05可以增加內(nèi)源性抗菌肽的表達(dá)，從而具有良好的抗尿路感染潛力。

細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)主要檢測(cè)不同濃度的ZS-05體內(nèi)活性形式對(duì)經(jīng)大腸桿菌（為尿路感染主要致病菌）感染的三種人源尿路上皮細(xì)胞（5637細(xì)胞、T24細(xì)胞和SV-HUC-1細(xì)胞）的抑菌能力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與溶劑對(duì)照組相比，ZS-05體內(nèi)活性形式能顯著減少尿路上皮細(xì)胞荷菌數(shù)。

      同時(shí)細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)也分段證實(shí)了：1）ZS-05可促進(jìn)人體尿路上皮細(xì)胞合成和分泌抗菌肽LL-37；2）抗菌肽LL-37對(duì)尿路來(lái)源的大腸埃希菌和屎腸球菌具有較好的抗菌活性。

      公司進(jìn)一步通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)考察了ZS-05誘導(dǎo)分泌的抗菌肽LL-37對(duì)尿路感染小鼠模型的抗菌作用及輔助抗菌作用，結(jié)果顯示，LL-37能有效降低小鼠膀胱荷菌數(shù)，且效果顯著優(yōu)于同等劑量陽(yáng)性對(duì)照藥物頭孢曲松；此外，LL-37的抑菌作用與頭孢曲松抑菌作用可以疊加。

      ZS-05已獲得中國(guó)臨床試驗(yàn)批件，公司計(jì)劃于2021年啟動(dòng)臨床II期試驗(yàn)。公司已針對(duì)該藥物的新適應(yīng)癥申請(qǐng)了專利。