紐卡定^?（重組人紐蘭格林，Neucardin^?）——HFrEF適應癥

紐卡定?是一種由公司自主研發、全球首創的用于治療慢性心力衰竭等疾病的重組蛋白藥物，其來源于人體內自然存在的紐蘭格林（即Neuregulin-1，神經調節蛋白-1）的活性多肽片段，全長61個氨基酸。此基因片段通過基因重組技術插入細菌基因中，并在細菌中表達合成該蛋白片段，經純化后得到具有生物學活性的藥物蛋白質（即重組人紐蘭格林）。

紐卡定?的研發源于發行人創始團隊進行的一項重要生物學基礎研究：人體內源性信號分子紐蘭格林與受體蛋白ErbB4/2結合并激活的下游生物學信號通路，對心臟發育及維持心肌細胞結構與功能十分關鍵，破壞這個信號可以導致心臟發育缺陷乃至胚胎死亡。公司團隊進一步研究表明，重組人紐蘭格林可使受損心肌細胞恢復肌節排列、促進心肌細胞收縮單元的組裝、改善心肌細胞纖維結構和功能。基于上述科學發現，公司致力于將重組人紐蘭格林開發為首個通過改善心肌細胞結構和功能治療慢性心力衰竭的生物藥（商品名擬為紐卡定?）。

紐卡定?可與心肌細胞膜上的ErbB4受體結合，介導ErbB4/2異源二聚體形成，激活心肌細胞內一系列下游信號，一方面上調心肌細肌球蛋白輕鏈激酶（cMLCK）的mRNA表達，使肌球蛋白輕鏈蛋白（MLC-2v）磷酸化，從而改善心肌結構，加強收縮/舒張功能；另一方面下調心肌細胞磷酸酯酶（PP1/2，一種特異性蛋白磷酸酶）的表達，增加受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，從而加速肌漿網對鈣離子的再攝取，改善心肌細胞的收縮/舒張性能。此外，紐卡定?還可能通過調節心肌細胞脂肪代謝相關酶系，提高能量代謝的氧效率等機制發揮作用。

紐卡定?的作用：

機理如下圖所示：

動物細胞學試驗表明，重組人紐蘭格林可以使無血清培養環境下受損的心肌細胞恢復肌節排列，促進心肌細胞收縮單元的組裝，改善心肌細胞纖維結構和功能。該試驗采用無血清培養新生鼠心肌細胞，設置對照組和重組人紐蘭格林組，通過無血清培養模擬心肌細胞受損狀態。結果可見（如下圖所示）：心肌細胞骨架（第一行左）、肌小節及收縮單元（第一行右）發生解體，而重組人紐蘭格林處理組細胞骨架（第二行第三行左）、肌小節結構和收縮單元（第二行第三行右）結構完整性明顯優于對照組，且具有劑量依賴性，說明重組人紐蘭格林可以修復重塑心肌結構。

紐卡定?慢性收縮性心力衰竭適應癥的研發處于臨床III期試驗階段，中國的生存獲益確證性臨床III期試驗（方案編號：ZS-01-306）已啟動，針對中國申請附條件上市需補充的心功能試驗方案（ZS-01-308）已完成全部受試者入組，預計將在2022年4月完成臨床觀察，2022年5月試驗揭盲。國際多中心臨床III期試驗方案（ZS-01-307）也已與美國FDA討論確定。

澤生科技已在國內外開展了19個臨床試驗，入組2,091例受試者，其中12個雙盲對照臨床試驗入組1,906例受試者。

紐卡定?的安全性和有效性研究情況如下：

a、安全性

人體安全性臨床試驗包括針對健康受試者的臨床I期和針對慢性收縮性心衰患者的臨床II期、臨床III期試驗。

試驗結果表明，紐卡定?具有良好的安全性，試驗期間心衰患者的用藥依從性良好。不同給藥情形下，觀察到的與藥物相關的不良事件靶器官主要為消化系統和心血管系統，具體表現為惡心、嘔吐、食欲降低、腹部不適、胸部不適、腹脹。所有不良反應均未引起嚴重后果，且大多數癥狀較輕，可被患者耐受，部分患者服用改善胃腸動力的藥物可緩解胃腸道反應，且不良反應的嚴重程度和持續時間不隨給藥時間的延長而進行性加重。與安慰劑組相比，紐卡定?沒有增加腫瘤風險。

b、有效性

公司在中國、美國、澳大利亞開展了以心功能改善為主要指標的臨床II期試驗，并已在中國開展了以全因死亡率為主要指標的臨床II期、III期試驗。臨床試驗（除澳大利亞臨床II期外）為隨機、雙盲研究，并在聯合標準治療的基礎上，將紐卡定?（用藥組）與安慰劑組（對照組）采用疊加設計（add-on）進行對照研究。主要研究結果如下：

I、國內外開展的II期試驗顯示驗證了紐卡定?對預設終點指標心臟泵血功能的改善，有效劑量下有顯著提高左心室射血分數LVEF、且逆轉心室重構的作用。

中國臨床II期試驗ZS-01-206方案采用心臟磁共振（CMR）的檢測方法和10天靜脈滴注給藥方式，評價紐卡定?對受試者第30天（主要終點）和第90天（次要終點）心功能的作用。結果顯示：選定劑量組（疊加標準治療基礎上）LVEF和LVESV均得到改善，LVEF第30天較基線期絕對值提高了4.98%，LVESV第30天較基線期絕對值減小33.3ml，（而在疊加標準治療基礎之上，安慰劑組LVEF第30天較基線期絕對值降低0.61%，LVESV第30天較基線期絕對值增加25.2ml），表明紐卡定?能有效提高受試者的心功能，且逆轉心臟的重塑過程。

盡管美國II期試驗ZS-01-210在給藥方式、劑量、受試者族群等方面與中國II期試驗不同，但在疊加標準治療基礎上，相對于安慰劑組，用藥組改善心臟功能的結果（心臟CT方法檢測心功能）與中國II期ZS-01-206結果趨勢一致。澳大利亞II期開放、單臂試驗HREC 06/035采用CMR檢測方法，同樣觀察到相對于基線期的LVEF的提高和LVESV的降低，與中美臨床試驗結果趨勢一致。

II、基線期NT-proBNP水平與紐卡定?降低死亡風險的幅度存在客觀的相關性：基線期NT-proBNP水平越低，紐卡定?降低死亡風險的幅度越大，且兩者的相關性統計顯著，這種相關性與紐卡定?受體表達量隨心衰進程加重而降低的機制一致。紐卡定?對不同性別的受試者降低死亡風險的作用存在差異，對女性受試者更為顯著。

III、已開展的三個以全因死亡率為終點指標的獨立臨床試驗（ZS-01-209、ZS-01-301、ZS-01-305）結果顯示：紐卡定?對全體入組受試者（NYHA II-IV級，含重度心衰患者）年全因死亡風險降低幅度為9.13%，降低較安慰劑組（與用藥組均疊加標準治療）不具顯著性，其中ZS-01-301試驗結果顯示紐卡定?可能增加NYHA IV級心衰患者死亡風險；但對以NT-proBNP精準確定的特定亞群患者（依據多個大樣本量研究和澤生臨床數據估算，該目標亞組約占NYHA II-III級收縮性心衰患者的60%）具有明顯降低年全因死亡率的效果，相對降低63.9%-86.1%，合并分析降低年全因死亡率達73.7%，達到統計學極顯著（P=0.0006）。